นับจาก ลุงกาแฟ ลาไปเฝ้าพระอินทร์บนสรวงสวรรค์แบบ ตั๋วไปเที่ยวเดียว.(One Way Ticket).เหล่ามะหมา ซึ่งต่างแยกย้ายกันไปดำเนินชีวิตของตนเอง ก็จะมารวมตัวกันปีละครั้ง เพื่อรำลึกถึง ลุงกาแฟ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง กับคำสอนที่ก้องอยู่ในหัวใจของ เหล่ามะหมาคือเ"ต้องรู้จักรัก และ.สามัคคี เพื่อนต้องช่วยเพื่อน"
วันนี้ พิกุล ได้รับเลือกขึ้นมาเป็นจ่าฝูงแทนลุงกาแฟ ส่วน เปี๊ยก เก่ง เซ็กซี่ ก็ยังคอยติดต่อถามสารทุกข์สุกดิบกันเนืองๆเในวันดังกล่าว มะหมาทั้งสี่ ได้พบกับ เจ๋อ ที่กำลังตกอยู่ในฐานะผู้ต้องสงสัยคดีลักพาลูกชายเจ้านายคือเน้องว่าน ทั้งที่ความจริงแล้ว เจ๋อ เป็นฝ่ายพยายามจะปกป้องน้องว่านจากวายร้าย องอาจ ที่มีอาการทางประสาทเนื่องจาก สมองได้รับบาดเจ็บจากการกระทำของเหล่ามะหมาเมื่อภาคก่อน ขณะเดียวกัน องอาจ ได้หลบหนีจากโรงพยาบาลบ้า และ.เป็นคนลักพาน้องว่านไป
ขณะเดียวกับที่มะหมาทั้งสี่ได้ถูกจับตัวไปโดยแก๊งล่าสุนัข เจ๋อ ได้เข้าช่วยชีวิตไว้ได้ทัน เหล่ามะหมาจึงตอบแทนบุญคุณ เจ๋อ โดยการช่วยกันออกตามหา น้องว่าน วีรกรรมของ กลุ่มมะหมา และ.เจ๋อ ที่จะต้องหนีตายจากการไล่ล่าของชาวบ้านที่เข้าใจผิดว่า เจ๋อ เป็นหมาที่ทำร้ายเด็ก จนตั้งฉายาว่า "เจ๋อ สุนัขปีศาจ" มะหมา ภาค 2 นี้จะวัดความสามัคคีของคำว่าเพื่อน ได้อีกหรือไม่
