ณ เรือนไทยโบราณหลังใหญ่แห่ง อ.บางปลาม้า ซึ่งตั้งตระหง่านอยู่ริมแม่น้ำสุพรรณบุรี มีอดีตดำมืดถึงความลี้ลับของบ้านหลังนี้ เพราะผู้คนในบ้านต่างมีพฤติกรรมที่แตกต่างจากชาวบ้านทั่วไป ทั้งสวมชุดไทยโบราณ และดำเนินชีวิตกันอย่างสันโดษ ปฏิเสธการเข้าถึงของความเจริญ เพื่อคงสภาพความเป็นอยู่เหมือนเฉกเช่นวันที่เริ่มลงเสาเอกตั้งเรือน อีกทั้งยังมีสัตว์เดรัจฉานชีวิตตัวหนึ่งที่ทำหน้าที่ปกป้องคนในบ้าน และเฝ้าบ้านหลังนี้จากผู้ที่ไม่หวังดี จนได้คร่าชีวิตผู้คนไปนักต่อนัก นั่นก็คือ..งูเห่าสีดำมะเมื่อมตัวใหญ่ที่ชาวบ้านริมแม่น้ำเรียกขานกันว่า... งูเจ้า หรือ...งูผี !! งูที่เป็นต้นตอของปริศนา..ความลับ..และพิศวาสฆาตกรรมที่เกิดขึ้น ณ เรือนไทยโบราณหลังนี้ อันเป็นสาเหตุให้ถูกขนานนามว่า…บ้านบาป !!!

ทายาทรุ่นปัจจุบันของบ้านหลังนี้มีนามว่า เมขลา (ทิสานาฏ ศรศึก) หญิงสาวสวยลึกลับผู้สวมชุดไทยอยู่ในบ้านจนเป็นที่กล่าวขานกันปากต่อปาก ในพฤติกรรมผิดจากคนยุคนี้ของเธอ ไม่เพียงเท่านั้น เธอยังเป็นที่เลื่องลือในเรื่องความสวย จนใคร ๆ พากันร่ำลือว่า ไม่ว่าชายใดได้เห็นเธอต่างต้องมีอันหลงใหลเธอทั้งนั้น หากแต่เธอกลับไม่เคยมีคนรัก หรือผ่านการแต่งงานเลยสักครั้ง จนชาวบ้านต่างซุบซิบนินทากันว่าเพราะ งูเจ้า หรือ งูผี คอยขัดขวางความรักของเธอ บ้างก็ว่าแท้จริงแล้ว….เมขลาเป็น..... ขณะเดียวกันที่คอนโดหรูใจกลางกรุงเทพฯ เมขลาดำเนินชีวิตผิดแผกไปจากที่บางปลาม้าอย่างสิ้นเชิง เธอเป็นเจ้าของบริษัททัวร์ที่มีชื่อเสียงจนถูกจัดให้เป็นเซเลบคนหนึ่งก็ว่าได้ และหนึ่งในโปรแกรมทัวร์ของเธอที่ไม่เหมือนใคร คือการพานักท่องเที่ยวเข้ามาเยี่ยมชมเรือนไทยโบราณของเธอที่ อ.บางปลาม้า จ.สุพรรณบุรี

ที่บริษัททัวร์ของเมขลานั้นยังมีผู้บริหารอีกคนที่เป็นหุ้นส่วนของเธอนั่นคือ บุษบา (ใจบัว ฮิดดิ้ง) ซึ่งเป็นเพื่อนที่อยู่เคียงข้างเมขลามาเสมอตั้งแต่สมัยเรียนมหาวิทยาลัย แม้ว่านิสัยใจคอจะผิดกันจนเรียกว่าขาวกับดำ เพราะบุษบาค่อนข้างเป็นคนสังคมแคบ เข้าสังคมไม่เก่ง แต่งตัวเชย ๆ มิดชิด ไม่เป็นที่สนใจของบรรดาชายหนุ่ม แม้ว่าจะมีความสวยพอ ๆ กับเมขลา ที่มองเรื่องความสัมพันธ์กับชายหนุ่มเป็นเรื่องฉาบฉวย ส่วนบุษบาค่อนข้างรักนวลสงวนตัว ทำแต่งาน และมักมีปัญหาทางบ้านกับแม่ที่ติดการพนันอยู่เสมอ ๆ จากพฤติกรรมที่แม่มักเอะอะโวยวายและไถแต่เงิน ทำให้บุษบาต้องอับอายคนอื่นเป็นประจำ กลายเป็นปมด้อยที่ทำให้เธอไม่ค่อยอยากพูดกับใครมากนัก โดยเฉพาะกับ อรรณพ (จิณณะ นวรัตน์) เพลย์บอยหนุ่มในแวดวงสังคมรุ่นน้องของเธอและเมขลา ซึ่งมาติดพันและพยายามตามตื๊อจีบเมขลาเป็นประจำ แต่เมขลาก็ให้ได้แค่ความเป็นพี่เป็นน้อง อรรณพจึงหันมาเล่นสนุกจีบบุษบาแทนเพราะเห็นเป็นเรื่องสนุกและท้าทาย แต่ก็มักจะถูกบุษบาไล่ตะเพิดต่อปากต่อคำเป็นไม้เบื่อไม้เมากันประจำ