ในซีซั่น 5 เป็นเรื่องราวหลังจากการเปิดเผยว่า Kara เป็น Supergirl โดย Lex Luthor ทำให้มิตรภาพระหว่าง Kara และ Lena (Katie McGrath) ไม่เหมือนเดิมอีกต่อไป

ครั้งนี้ Supergirl จะเผชิญกับวายร้ายรายใหม่ คือ Leviathan องค์กรลึกลับที่คอยชักใยเหตุการณ์ต่างๆบนโลกโดยที่ไม่มีใครรู้ ทำให้ Supergirl จำต้องค้นหาเทคโนโลยีใหม่เพิ่มเติมเพื่อต่อสู้กับศัตรูของเธอในซีซันนี้