ไมเคิล สกอฟิลด์ วิศวกรโครงสร้าง ได้วางแผนแหกคุก โดยส่งตัวเองเข้าไปอยู่ในคุกเพื่อช่วยเหลือพี่ชาย ลินคอร์น เบอโรว์ ผู้ที่กำลังจะโดยประหารชีวิตด้วยข้อหาฆ่าน้องชายรองประธานาธิบดี แต่เขากลับต้องเจออุปสรรคมากมายทั้งด้านนอกและในกำแพงรั้ว เพราะมีผู้อยู่เบื้องหลังเรื่องทั้งหมดนี้คอยขัดขวาง Prison break