จักรวาล Men In Black ได้ขยายตัวออกไปจากไตรภาคชุดเดิม พบภารกิจแรกของคู่หูคู่ใหม่ที่เคยแสดงร่วมกันใน Thor: Ragnarok กลับมาร่วมงานกันอีกครั้งในเรื่องนี้ โดย Chris Hemsworth รับบท เจ้าหน้าที่ H มือดีที่สุดของหน่วย จับคู่กับ Tessa Thompson ในบทเจ้าหน้าที่ M

โดยเรื่องราวในหนังจะเป็นการแก้ไขคดีฆาตกรรมลึกลับที่ส่งผลกระทบไปทั่วโลก และมีความเกี่ยวพันกับเหล่าเอเลี่ยนที่อาศัยอยู่บนโลกด้วย ซึ่งทั้งคู่ถูกมอบหมายให้ไปประจำการที่สำนักงานในลอนดอน ประเทศอังกฤษ ที่ Liam Neeson เป็นหัวหน้าองค์กร เพื่อจัดการกับภัยคุกคามที่เป็นอันตรายต่อมนุษยชาติ

สำหรับในภาคนี้ แม้นักแสดงหลักของไตรภาคก่อนอย่าง Tommy Lee Jones และ Will Smith จะไม่กลับมา แต่ทั้งคู่ก็ยังอยู่ในจักรวาลเดียวกันกับหนังเรื่องนี้ โดยหากเราสังเกตดีๆในตัวอย่างเราจะเห็นรูปภาพของพวกเขาอยู่ด้วย