หม่อน (โฟร์-ศกลรัตน์) หญิงสาวผู้เติบโตมากับ ป้าจันทร์รำไพ ผู้เป็นนัก พยากรณ์ทำนายดวงชะตา ทำให้เธอปักใจ และหลงใหลในเรื่องราวของพรหมลิขิต เธอหวังว่าวันหนึ่งจะได้เจอ 'คู่แท้' เพราะความเหงาที่ต้องเสียพ่อแม่ไปตั้งแต่วันเด็ก ทำให้หม่อนชอบการเดินทางเป็นชีวิตจิตใจ และตั้งความหวังที่จะเป็นไกด์ในอนาคตให้ได้ แต่เพราะเคยมีปัญหาพูดติดอ่างในวัยเด็ก ทำให้หม่อนขาดความมั่นใจที่จะไปอบรม และสอบมัคคุเทศก์ทุกวันนี้หม่อนจึงได้แต่ทำงาน และติดนิสัยชอบส่งโปสการ์ดถึงตัวเองเป็นประจำโดยมี ภูมิใจ (แทค-ภรัญญู) บุรุษไปรษณีย์มือใหม่เป็นคนนำโปสการ์ดมาส่งให้ทุกวัน แม้ภูมิใจจะประทับใจกับโปสการ์ดเหล่านั้นหากแต่ทั้งคู่ต่างก็ไม่เคยพบกันสักที หนำซ้ำยังเข้าใจผิดคิดว่าเป็นโปสการ์ดจากคนรักของหม่อน วันหนึ่งหม่อนได้พบกับ เนปาลี (หลุยส์ สก็อต) นักเดินทางจากเนปาล ชายหนุ่มที่ใช้ชีวิตเดินทางไปทั่วโลกแต่ไม่ยอมกลับเนปาล เพราะมีปัญหากับ อรวี (รัชนี ศิระเลิศ) ผู้เป็นแม่ สถานการณ์เมื่อแรกพบทำให้หม่อนหลงรักเนปาลี และเข้าใจว่าเนปาลีคือเนื้อคู่ของตนตามคำทายของไพ่ยิปซี เนปาลี สร้างแรงบันดาลใจให้หม่อนไปสอบมัคคุเทศก์ได้สำเร็จ ในขณะเดียวกัน เนปาลีเองก็มีเหตุให้ต้องเดินทางกลับเนปาลอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ระหว่างทางที่หม่อนขับรถมาเพื่อบอกข่าวดีกับเนปาลี รถของหม่อนเสียหลักและพุ่งเข้าชนภูมิใจ อย่างแรง ทำให้ทั้งสองฝ่ายต่างหมดสติไปในที่เกิดเหตุในขณะที่ เนปาลี ที่รอหม่อนจนถึงวินาทีสุดท้ายก็จำต้องจากไป หม่อน ฟื้นขึ้นมาพบกับหายนะที่ตนสร้างขึ้น เมื่อชายผู้นั้นได้รับการกระทบกระเทือนทางสมองจนต้องกลายเป็นเจ้าชายนิทรา จากสภาพที่เต็มไปด้วยผ้าพันแผลในห้องไอซียูนั้น ทำให้หม่อนไม่มีโอกาสได้เห็นหน้าตาที่แท้จริงของเขา หม่อนรับรู้แต่เพียงว่าภูมิใจ ไม่มีญาติพี่น้องที่ไหนเหลือ และสิ่งที่เขาเพียรพยายามทำอยู่ก็คือการตามหาแม่ที่หายตัวไปเมื่อยี่สิบปีก่อน หม่อน คิดว่าเธอจะต้องรับผิดชอบสิ่งที่เกิดขึ้นกับชายคนนี้ อย่างน้อยก็เรื่องค่าใช้จ่าย หม่อนจึงออกหางานจนในที่สุดก็ได้เป็นไกด์ฝึกหัดในบริษัททัวร์เล็กๆ แห่งหนึ่ง ระหว่างนั้นภูมิใจได้รับการดูแลที่ดีจาก ใบเตย (กวาง-อรการ) พยาบาลสาวที่มีความรู้สึกผูกพันกับ ภูมิใจ อย่างประหลาด จนกระทั่งวันหนึ่ง บริษัทของหม่อนจัดทัวร์เนปาล หม่อนได้ร่วมเดินทางไปด้วยโดยความบังเอิญ ที่เนปาล เธอก็ได้พบกับเนปาลี อีกครั้ง ครอบครัวของเนปาลีทำธุรกิจรีสอร์ท&สปา อยู่ในเมืองกลางหุบเขา การได้พบกันอีกครั้งโดยไม่คาดฝัน ทำให้ความสัมพันธ์ของทั้งคู่ถูกสานต่ออย่างรวดเร็ว และน่าประทับใจ แต่การมาถึงของหม่อน สร้างความไม่พอใจให้กับ คุณหนูเล็ก ( โบว์-ยุคลธร) หญิงสาวที่ร่วมทำธุรกิจกับเนปาลี ซึ่งหลงรักเนปาลีอยู่ แม้เนปาลี จะเป็นคนดีพร้อมในทุกๆ ด้าน แต่ความน่ารำคาญอันเกิดจากคุณหนูเล็ก ทำให้หม่อน ต้องรับมือกับศึกหนักไม่เว้นแต่ละวัน ในขณะที่หม่อนกำลังเผชิญหน้ากับความรักนั้น ชายหนุ่มซึ่งนอนนิ่งมานานนับเดือนก็ฟื้นขึ้นมา ภูมิใจ หรือ เจ้าชายนิทรา ของหม่อน ตื่นขึ้นมาพบกับโปสการ์ดมากมายจากหญิงสาวแปลกหน้า เขาค่อยๆ อ่านโปสการ์ดใบแล้วใบเล่า ซึ่งถูกส่งมาจากที่ต่างๆ บอกเล่าเรื่องราวของเธอ และสิ่งที่เธอกำลังตั้งใจทำอยู่ ซึ่งนั่นคือการหาเงินเพื่อช่วยชีวิตเขา ภูมิใจ เรียนรู้เรื่องราวต่างๆมากมายที่เกิดขึ้นในช่วงที่เขาหลับไปผ่านทางโปสการ์ดเหล่านั้น ความผูกพันบางอย่างเริ่มเกิดขึ้นภายในใจของชายหนุ่ม แม้จะไม่เคยเจอกัน แต่กลับรู้สึกราวกับรู้จักกันมานานแสนนาน แต่เพราะสภาพร่างกายที่ยังไม่พร้อม ทำให้ภูมิใจไม่สามารถตอบจดหมายของเธอได้ ภูมิใจเร่งวันเร่งคืนให้ร่างกายหายดี จนในที่สุดวันที่เขาพร้อมก็มาถึง ภูมิใจเขียนจดหมายหาหญิงสาว แต่แล้วโปสการ์ดฉบับล่าสุดที่บอกเล่าเรื่องราวความรักของหม่อนที่มีต่อเนปาลี ก็เดินทางมาถึง ก่อนที่เขาจะได้ส่งจดหมายฉบับนั้น เพราะความกลัวที่จะเสียความสัมพันธ์นี้ไป ภูมิใจจึงล้มเลิกความคิดที่จะบอกความจริงกับหม่อน แต่กลับเลือกที่จะทำบางอย่างแทน วันหนึ่ง คุณหนูเล็กอาสาพาหม่อนไปเที่ยวชมตัวเมืองเนปาล แต่กลับทิ้งหม่อนไว้กลางตลาด และยังแกล้งให้คนมาวิ่งราวกระเป๋าหม่อนอีก หม่อนจะได้ไม่มีเงินติดตัว หม่อนวิ่งตามโจรจนเกือบจะถูกรถชน โชคดีที่มีหนุ่มไทยแปลกหน้าให้ความช่วยเหลือไว้ แถมยังแย่งกระเป๋าเงินหม่อนคืนมากได้ แต่โชคร้ายที่ชายหนุ่มต้องเสียกระเป๋าเดินทางทั้งหมดของเขาให้ขโมยตัวจริงไป และโชคร้ายยิ่งกว่าที่ชายหนุ่มซึ่งทั้งปากเสีย และกวนประสาท บอกว่าความซวยของเค้าทั้งหมดเป็นความรับผิดชอบของเธอดังนั้นหม่อนจึงต้องรับผิดชอบด้วยการพาเขาไปอาศัยที่รีสอร์ทของเนปาลีอีกคนแต่ไม่ได้อยู่ฟรี ต้องทำงานแลกที่อยู่ด้วย โดยที่หม่อนไม่รู้เลยว่าชายหนุ่มที่เธอเกลียดขี้หน้าฝังใจคนนี้ คือคนเดียวกับ 'เจ้าชาย' ของเธอนั่นเอง ด้วยความช่วยเหลือของ โขลา (โน้ต-ธวัช) ไกด์พื้นที่ช่วยให้ภูมิใจหาวิธีที่จะสร้างสถานการณ์ต่างๆ เพื่อให้หม่อนเข้าใจว่า ตนคือชายในพรหมลิขิตที่หม่อนตามหา ทำให้เธอมักพบเจอภูมิใจโดยบังเอิญอยู่ร่ำไป แต่ทุกครั้งที่พบกันก็มักมีเรื่องให้เดือดร้อนและทะเลาะเบาะแว้งกันทุกทีจนหม่อนเชื่อว่าภูมิใจคือตัวซวยประจำชีวิต และเป็นบุคคลที่ชะตาไม่ต้องกันอย่างรุนแรง เรื่องราวของภูมิใจตัวซวยถูกถ่ายทอดผ่านโปสการ์ดไปยัง 'เจ้าชายนิทรา' ซึ่งแม้จะไม่ใช่เรื่องราวที่น่าประทับใจ แต่ก็ทำให้ภูมิใจรู้ว่าหม่อนเริ่มเห็นเขาไม่มีตัวตนอยู่ในชีวิตของเธอบ้างแล้ว เมื่อทางบริษัทเรียกตัวหม่อนกลับประเทศไทย เนปาลีคิดจะรั้งหม่อนไว้จึงเสนองานดูแลส่วนของ สปาให้กับหม่อน แม้หม่อนจะลำบากใจ แต่เพราะภาระที่ดูแลเจ้าชายนิทราทำให้เธอตัดสินใจรับงานนั้น สร้างความไม่พอใจให้กับคุณหนูเล็กมากขึ้นไปอีกทางฝ่ายภูมิใจต้องการใกล้ชิดหม่อนจึงขอย้ายมาเป็นพนักงานนวดที่สปา โดยใช้เส้นสายของคุณหนูเล็กที่อยากให้ตัวซวยประจำตัวหม่อนมาอยู่ใกล้ๆ หม่อน และหม่อนจะได้แตกกับเนปาลี การมาของภูมิใจ ทำให้ความสัมพันธ์ของเนปาลี และหม่อนที่กำลังหวานชื่นเริ่มตะกุกตะกัก เพราะภูมิใจคอยเข้ามาแทรก และทำลายบรรยากาศอยู่เสมอ หลายครั้งที่ภูมิใจทำให้หม่อนเดือดร้อนรำคาญใจและประหลาดใจไปพร้อมๆ กัน สิ่งที่ภูมิใจทำหรือเอ่ยถึง มักตรงกับใจหรือความคิดของเธออยู่เสมอ ราวกับว่าเขาเดาใจเธอออก นานเข้าความรู้สึกบางอย่างก็เริ่มก่อตัวขึ้นอย่างเงียบๆ หม่อนต้องการจะเดินทางไปหิมาลัยเพื่ออธิษฐานขอพรให้เจ้าชายนิทราฟื้นขึ้นมา เนปาลีพาหม่อนออกเดินทางโดยมีภูมิใจตามไปด้วยในฐานะลูกหาบระหว่างการเดินทางครั้งนั้น เนปาลีเริ่มสังเกตเห็นว่าภูมิใจหลงรักหม่อน ที่จุดอธิษฐาน หม่อนได้กล่าวคำอธิษฐานขอให้เจ้าชายนิทราฟื้นจากการหลับใหล หลังจากกลับมาจากหิมาลัย เนปาลีจึงถือโอกาสนั้นขอหม่อนแต่งงาน ภูมิใจเข้าใจผิดคิดว่าหม่อนตอบรับ ความเข้าใจผิดนี้ทำให้ภูมิใจท้อแท้ และเริ่มเชื่อว่าบางที เนปาลีอาจเป็นคู่แท้ของหม่อนอย่างที่เธอคิดไว้จริงๆ ก็ได้ภูมิใจจึงตัดสินกลับจากเนปาลไปอย่างเงียบๆ โดยไม่รู้ว่าการจากไปของตนสร้างความรู้สึกผิดหวังลึกๆ ให้กับหม่อน ภูมิใจเดินทางกลับมากรุงเทพ ใช้ชีวิตอย่างเดียวดายเหมือนครั้งก่อน จนกระทั่งวันหนึ่ง โปสการ์ดจากเนปาลฉบับหนึ่งก็เดินทางมาถึง หม่อนบอกเล่าเรื่องราวความรู้สึกแปลกๆ ในใจของหม่อนที่มีต่อ 'ตัวซวย' ความลับในใจของหม่อนทำให้ภูมิใจคิดว่าตนยังมีหวังอยู่ แต่ความยินดีก็ต้องหยุดชะงักลงเมื่อภูมิใจเกิดอาการปวดศีรษะอย่างรุนแรง และต้องกลับเข้าโรงพยาบาลผลการตรวจพบว่ามีอาการผิดปกติในสมองที่เคยได้รับกระกระทบกระเทือนภูมิใจต้องเข้ารับการผ่าตัดที่ต้องเสี่ยงต่อการสูญเสียความทรงจำทั้งหมด ด้วยเวลาที่มีเหลืออยู่ไม่มากนัก ภูมิใจตัดสินใจกลับไปหาหม่อนเพื่อบอกความจริงเรื่องเจ้าชายนิทราและสารภาพความรู้สึกที่แท้จริง แต่กลับไปถึงในช่วงเวลาที่เนปาลีขอหม่อนแต่งงาน... หม่อนเลือกใครระหว่างภูมิใจกับเนปาลี ติดตามชมและรอลุ้นได้ใน "ครั้งหนึ่งเมื่อเรารักกัน"
